Снотворные препараты: как они работают

Откуда вообще взялись снотворные

Снотворные развивались вокруг одного нейромедиатора - гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), главного тормозного сигнала центральной нервной системы. Больше полувека назад появились бензодиазепины - первый способ усиливать ГАМК химически; сегодня их чаще назначают при тревоге и панических атаках, реже - как снотворное. К 1980-90-м на смену пришли более избирательные Z-препараты (золпидем, эсзопиклон, залеплон) - тот же механизм, но точнее и с меньшим числом побочных эффектов. А в конце 1990-х появился принципиально другой класс - антагонисты орексиновых рецепторов (суворексант, лемборексант, дарудорексант): вместо того чтобы усиливать сигнал сна, они приглушают сигнал бодрствования, поэтому не дают того оглушающего седативного эффекта, который характерен для ГАМК-линейки.

Рамелтеон, тразодон и доксепин

Рамелтеон устроен совсем не так, как всё перечисленное выше, - он имитирует действие самого мелатонина, связываясь с теми же рецепторами, но не затрагивая остальные звенья нервной системы, отвечающие за седацию. Эффект от него скромный, зато из-за узкого прицельного механизма побочных эффектов меньше, чем у большинства других снотворных. Для российского читателя, впрочем, это скорее теоретический интерес: как лекарственный препарат рамелтеон в России не зарегистрирован и в аптеках не продаётся - найти его можно разве что как лабораторный реактив для исследовательских целей, что для практического применения не подходит.

Часть антидепрессантов также используют при бессоннице - иногда официально, иногда вне утверждённых показаний, что для медицины обычная практика. Дозы при этом, как правило, куда ниже, чем при лечении депрессии. Рост интереса к этой группе во многом связан с опасениями по поводу зависимости от бензодиазепинов.

Тразодон, изначально созданный для лечения депрессии, сегодня один из самых часто назначаемых препаратов от бессонницы вообще - количество рецептов на него по этому показанию уже превышает количество рецептов при депрессии. Он повышает уровень серотонина и одновременно связывается с рецепторами гистамина - вещества, которое наравне с орексином поддерживает бодрствование, - и, приглушая эту систему, вызывает сонливость. Переносится тразодон обычно мягче прочих снотворных, но единого мнения о нём как о препарате первой линии от бессонницы в медицинском сообществе нет: ряд авторитетных организаций прямо не рекомендует его в этой роли. При этом нигде в мире - ни в США, ни в Европе, ни в России - тразодон официально не одобрен для лечения бессонницы: везде его единственное официальное показание - депрессия, а применение от бессонницы всюду считается назначением вне инструкции. В России он продаётся под названиями Триттико и Азона, отпускается по рецепту и остаётся одним из самых узнаваемых антидепрессантов на рынке - в том числе благодаря именно этому «неофициальному» использованию.

Доксепин - ещё один антидепрессант в этой роли, и у него любопытный юридический статус: в высоких дозах (75-300 мг) это обычный антидепрессант, а вот низкая доза (3-6 мг, отдельный препарат с собственным названием) в США одобрена FDA именно и только как средство от бессонницы - конкретно для тех, кто не может не просыпаться среди ночи, а не для проблем с засыпанием. По сути одно и то же вещество в разных дозах юридически считается двумя разными лекарствами от двух разных состояний. В России зарегистрирован только доксепин в «антидепрессантных» дозах - отдельной низкодозовой версии именно для лечения бессонницы там не существует.

Золпидем, эсзопиклон и залеплон

Золпидем, эсзопиклон и залеплон - самая назначаемая сегодня группа снотворных, объединённая общим механизмом: они усиливают действие ГАМК, но избирательнее, чем бензодиазепины, - за счёт чего часть нежелательных эффектов сглажена, но не исчезла полностью.

1. Золпидем. Самый часто назначаемый препарат при стойкой бессоннице. Метаболизируется за несколько часов, поэтому существует и форма с пролонгированным высвобождением - для эффекта на всю ночь. У женщин на следующее утро концентрация препарата в крови в среднем выше, чем у мужчин, поэтому регуляторы ряда стран рекомендуют для женщин стартовую дозу вдвое меньше, чем для мужчин - хотя отдельные исследования этот вывод оспаривают.
2. Залеплон. Более короткий период полувыведения, чем у золпидема, - выводится из организма быстрее. Из-за этого его иногда выбирают люди, которым трудно заснуть заново после ночного пробуждения: к утру препарат уже не будет давить на голову.
3. Эсзопиклон. Обратная ситуация - период полувыведения длиннее, из-за чего чаще возникает «похмельный» эффект на следующий день: головная боль, ощущение обезвоженности, усталость, подавленное настроение. Особенность именно этого препарата - металлический привкус во рту, который отмечает часть принимающих его людей.

У всей этой группы есть общее и куда более серьёзное предупреждение - о необычном поведении во время сна. Речь о так называемых сложных поведенческих эпизодах: человек под действием препарата может ходить, готовить и есть, звонить по телефону, садиться за руль - и утром совершенно не помнить об этом.

Для подавляющего большинства людей эти препараты при этом безопасны, а подобные эпизоды - редкость. Но если вы замечаете за собой любые действия во сне, о которых не помните утром, это повод немедленно сообщить врачу, а не списывать на усталость.

Эсзопиклон - самый новый из тройки - в Евросоюзе вообще не продаётся: заявку на регистрацию отозвали в 2009 году, регулятор счёл его слишком похожим на уже знакомый там зопиклон. В России практика похожая: эсзопиклон отдельно не зарегистрирован, а вот золпидем (Ивадал) и залеплон (Анданте) - вполне обычные, давно знакомые российским врачам препараты. Их более старый родственник по тому же механизму, зопиклон (Имован), в России тоже продаётся, но отпускается по специальному рецептурному бланку строгого учёта - как средство с повышенным риском немедицинского использования.

Что говорят международные рекомендации

Я решил провести выходные с академической пользой и прочитал все гайдлайны по лечению бессонницы, какие смог найти - в мини-обзор попали инструкции из Канады, Евросоюза, США и Великобритании. Вот максимально краткая выжимка.

Первое и самое главное: рекомендации всех стран сходятся в том, что метод выбора при расстройствах сна - это специализированная КБТ для бессонницы (CBT-I). Она включает правильное выстраивание суточного ритма (см. «Подготовка ко сну»), контроль стимулов, нарушающих сон, ограничение времени в кровати и другие поведенческие приёмы (см. «Что делать ночью»). Причём мишенью для поведенческой терапии должна становиться в том числе бессонница, сопровождающая другие проблемы: раньше считалось, что преждевременные утренние пробуждения - это симптом депрессии, и лечить нужно депрессию как основной диагноз. Теперь нет: вне зависимости от депрессии такое нарушение сна требует отдельной работы.

И только в случае недоступности или недостаточных изменений в результате психотерапии подключаются лекарства. Ниже они перечислены в порядке убывания эффективности по данным этих гайдлайнов.

1. Даридорексант, Лемборексант - самые новые препараты. Очень эффективны при сложностях с засыпанием и поддержанием сна, не ломают фазы сна, почти не вызывают утренней сонливости, можно принимать длительно. Доступность разнится сильнее, чем кажется: даридорексант в 2022 году получил регистрацию не только в США (FDA), но и в Евросоюзе (EMA) - редкий случай для этого класса. Лемборексант же одобрен в Северной Америке, Японии и Австралии, но не в Евросоюзе и Британии.
2. Золпидем, Зопиклон - могут быть назначены коротким курсом, в пределах 4 недель. Быстро и мягко усыпляют, но есть риск возникновения зависимости.
3. Бензодиазепины: диазепам, алпразолам (Золомакс, Ксанакс) - довольно действенно улучшают сон, но к ним быстро возникает толерантность и зависимость.
4. Тразодон (Триттико), миртазапин, кветиапин - рекомендованы только при наличии сопутствующих депрессии, БАР или психоза. Нарушают структуру сна - дают продолжительный, но не очень качественный сон, плюс долго циркулируют в кровотоке. В канадском гайдлайне делается вывод, что риски этой группы могут перевешивать пользу конкретно для бессонницы.
5. Мелатонин. Несмотря на огромную популярность - очень неубедительные данные по эффективности. Рекомендован только для лечения джет-лага, а форма с замедленным высвобождением показала эффективность только у пожилых людей.
6. Антигистаминные препараты (Атаракс, Донормил), валерьянка, ромашка и прочие травы не продемонстрировали сколько-нибудь воспроизводимого эффекта.

Как применять снотворные безопасно

Если снотворное вам всё же назначено, несколько правил снижают риски до минимума. Это не повод отказаться от лечения, а инструкция, как пройти его без лишних неприятностей.

• Пройдите обследование у врача перед началом приёма и заранее договоритесь о графике контрольных визитов, если курс дольше нескольких недель
• Прочитайте инструкцию целиком - как и когда принимать, какие побочные эффекты возможны
• Принимайте препарат только тогда, когда собираетесь сразу лечь спать, - он снижает уровень осознанности и повышает риск травм, если после приёма вы ещё чем-то заняты
• Не садитесь за руль и не занимайтесь ничем, требующим внимания, если наутро чувствуете сонливость или головокружение, - обсудите это с врачом
• Не сочетайте снотворное с алкоголем ни в каком количестве - даже небольшая доза может обернуться спутанностью сознания, обмороком, а в тяжёлых случаях опасным угнетением дыхания
• Не комбинируйте снотворное с другими препаратами, влияющими на нервную систему, без согласования с врачом
• Строго держитесь назначенной дозы - если она не помогает, обсудите это с врачом, а не увеличивайте дозу самостоятельно
• Отменяйте препарат постепенно и по согласованию с врачом - резкая отмена некоторых снотворных способна вызвать кратковременную рикошетную бессонницу